是谁“杀”死了魏则西

2016-05-05 09:56:41 来源:|0

这几天，滑膜肉瘤患者魏则西去世的消息刷爆了各种圈，本来一个晚期恶性肿瘤患者的死亡应该是一个必然的病理进程，不应该引起任何波澜，而此次事件之所以成为焦点，主要是无良广告对于CIK的过度包装，以及接诊魏则西的医院过分夸大疗效给了患者过高的期望值，并且让本不富裕的家庭耗费了巨额的治疗费用。

和许多人一样，我对这个消息里面反应出来的一些负面医疗现状感到很痛心，但是作为一名生物医药行业的从业者，我担心的是因为这些无耻行为，让一种极有前途的癌症治疗方法将以负面的形象进入公众视野，在此想对免疫治疗做几点说明。

首先，生物治疗与细胞免疫疗法肯定并不是“虚假疗法”，它受到世界肿瘤学界的绝对认可。就这个案例来说，患者的滑膜肉瘤晚期病情极为危重，几乎所有治疗方法都已无效。

目前肿瘤的治疗模式有两种：一是“Cell Killing”(细胞杀伤)，二是“Cell Control”(细胞调节)。传统手术、化疗、放疗等治疗方法属于前者，对病人的身体存在一定的伤害;而后者以提高机体的生物反应能力(包括免疫力)为目的，控制肿瘤发展，对病人的损伤最小、获益最大，免疫疗法就是其中之一。

那么免疫疗法究竟是什么呢?顾名思义，它是用人体自身的免疫系统去治疗疾病的一类方法。而肿瘤免疫疗法，自然就是一类用于治疗肿瘤的免疫疗法。常规的手术、放化疗对隐藏在血液、淋巴、体液里的肿瘤细胞及休眠期肿瘤细胞无能为力，而且对机体损伤较大，还会造成免疫力下降，反而使得隐藏的肿瘤细胞快速生长并加快转移扩散。而生物免疫治疗通过激活人体主动免疫，从根本上改变癌细胞的生长与生存环境，恢复机体内环境的平衡。

免疫系统是人体固有的，世界上最好的医生，但是为什么免疫系统能抵御很多疾病，却任凭肿瘤在体内生长?那是因为很多时候，免疫系统没有把肿瘤细胞视作是威胁。毕竟，肿瘤中的细胞大多来源于人体自身，免疫系统不会轻易把它们视为异物，因此不会主动对它们展开攻击。而在另一些时候，肿瘤细胞表面会分泌一些能够被免疫系统识别的分子。这个时候，免疫系统会发现肿瘤细胞不是好东西，要对它进行攻击。但由于肿瘤细胞本身能分泌另一些“麻痹”免疫系统的小分子，免疫系统的攻击效果往往不是很好。这也就是为什么我们在之前无法成功地驾驭免疫系统来对肿瘤造成杀伤。因此目前的免疫治疗大致分两种思路：一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去搜寻、杀伤;另一种思路则是让免疫细胞不被麻痹，继续攻击肿瘤细胞。

第一种思路就是细胞免疫治疗，包括CAR-T、NK、CIK等。简言之就是抽取患者体内的免疫细胞，经过“训练”让它们认出肿瘤细胞的样子，再输回患者体内进行“战斗”。那这几种细胞有何异同呢?

首先CAR-T是属于特异性细胞免疫治疗的一种，它的优点是靶向性非常强，对于合适的患者效果非常明显，但是其缺点也同样突出，由于靶向性太强，而肿瘤细胞是非常复杂多样的，适应症不多，且具有比较明显的副作用，该疗法目前处于临床试验阶段，是国际上最热门的肿瘤免疫治疗研究方向之一。CAR-T疗法在很多国家都有临床成功案例，对淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤有不错的疗效。

NK细胞与CIK/DC-CIK都属于非特异性细胞免疫治疗，具有广谱性，其适应症非常广泛，但是它们本身并不作为肿瘤治疗的主要手段，而是做为一种辅助治疗手段，且更多的是用于早中期的肿瘤患者。相比于CIK/DC-CIK，NK细胞具有更明显的优势：

1)肿瘤存在逃避机体免疫攻击的机制，肿瘤抗原本身往往免疫原性很弱，会发生抗原调变，MHC 抗原表达异常，肿瘤抗原被覆盖、封闭等现象，所以DC疗法存在固有的局限性;而NK 细胞不需要预先由抗原致敏,也无MHC 限制。

2)CIK细胞是一类异质细胞群，包含有多种细胞和细胞因子，目前认为其中起主要作用的效应细胞为CD3+CD56+细胞，也就是NKT细胞，它属于T细胞亚群，存在免疫排斥的可能，而高纯度的NK 细胞几乎不引起移植排斥反应(GVHD);另外在动脉粥样硬化患者中，NKT的TCR识别沉积在动脉血管的氧化的脂类抗原后持续活化，扩大炎症反应，加重病情。最后由于CIK 细胞成分复杂，内含成分不是完全清晰，到底是其中的NKT细胞甚或就是其中的哪类细胞因子在起主要作用，目前尚不清楚，临床上还处于一种按照经验来使用的状态。

3)NK细胞可以在健康的时候提前提取并存储，等到需要的时候就可以直接活化复苏进行使用;而DC-CIK 疗法需要足够多的肿瘤抗原致敏的过程，使治疗时间延后。

4)NK 细胞能够杀死引起肿瘤复发转移的罪魁祸首肿瘤干细胞，故其适用于防止肿瘤的术后复发转移。

5)CIK 细胞的临床范围主要是在国内，根据美国国立卫生研究院的统计，NK 临床实验多达500 多项，而CIK 仅有几十项，且绝大部分为国人的项目。

6)NK细胞与放化疗、靶向药结合使用的效果远远大于单独使用一种疗法。

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长、南方医科大学肿瘤中心主任罗荣城接受生命时报采访时指出德国最大的细胞治疗中心法兰克福细胞治疗中心将NK等细胞免疫疗法做为常规辅助手段之一，日本使用NK细胞免疫疗法治疗肿瘤有40多年历史，研究证实，细胞免疫治疗对于防止术后复发转移风险，提高总生存期有一定的效果。

7)就体外扩增后的细胞活性等数据上看，NK 细胞扩增技术能将效应细胞数量在短期内扩增10000倍以上，达到足够临床使用的细胞量，纯度也达到90%以上，对大多数肿瘤细胞都具有极强的杀伤作用，且NK细胞扩增技术具有较高的门槛;而CIK细胞目前的扩增技术仅能使效应细胞扩增几百倍，纯度约25%左右，而且由于CIK技术没有门槛，使用非常混乱。

第二种思路是免疫检查点抗体治疗，其代表是PD-1抗体药物，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。而魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda，正是最早被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。在此之前，日本也批准了一种PD-1抗体药物Nivolumab。

其次，在政策方面，免疫细胞治疗自最初的概念提出已经有近半个世纪的历史，但各国对免疫细胞治疗的管理至今尚无统一的模式。最近由于肿瘤免疫细胞治疗表现出的令世界震惊的临床疗效，美国、欧盟、日本、中国等都在加快细胞药物的审批。

(一) 美国：按药审批

美国从2010年只有1个到2013年有3-4个细胞药物获得FDA审批，FDA逐步开始认可细胞药物，且已为细胞药物的审批开辟绿色通道。

(二) 欧盟：按技术审批

2008 年12月30 日欧盟正式实行《先进治疗医药产品管理规定》，免疫细胞治疗作为体细胞治疗产品的一种纳入药品监管体系，由专业委员会进行评审。

(三) 日本：备案制

日本对细胞治疗是实行双轨制管理，以产品上市为目的的细胞治疗产品由药品管理部门PMDA管理，只在医疗机构开展的免疫细胞治疗由厚生劳动省管理。日本于2014年11月26日修改药品法：肿瘤免疫细胞治疗完成I期临床安全性评价即可上市销售。

(四) 中国：按第三类医疗技术审批

2011年11月出台的《“十二五”生物技术发展规划》明确提出“针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、遗传性疾病、自身免疫性疾病等严重威胁人类健康的重大疾病，开展一批靶向基因治疗、细胞治疗、免疫治疗等前瞻性的生物治疗关键技术研究，以关键技术的突破来带动重点产品的研发，加快生物治疗技术应用于临床治疗的速度”。《医药工业“十二五”发展规划》及《生物产业发展规划》相继发布为未来免疫细胞治疗发展提供了政策支持，均明确把针对恶性肿瘤、重大传染性疾病的细胞治疗技术作为我国“十二五”期间生物医药行业的重点攻关项目来实施。这一系列举措为细胞治疗技术的国产化提供了宝贵契机。各国免疫细胞治疗相关管理法规政策见表。